Nuove prospettive per la cura degli angiolipomi della sclerosi tuberosa

Nuove prospettive per la cura degli angiolipomi della sclerosi tuberosa

19 gennaio 2013 Su The Lancet sono stati pubblicati i dati di uno studio di fase III condotto con everolimus in pazienti con tumori non cancerosi (angiolipomi) associati alla sclerosi tuberosa complessa (TSC) e alla linfangioleiomiomatosi (LAM). Questo studio, è il più grande trial clinico prospettico mai condotto in questa popolazione di pazienti.

Il solo centro italiano coinvolto nel trial è quello del professor Paolo Curatolo, Professore di Neuropsichiatra Infantile e direttore dell’ Direttore U.O.C. di Neuropsichiatria infantile presso l’Università di Roma Tor Vergata. Abbiamo intervistato il professore per capire meglio la malattia e le nuove possibilità di cura.

Professore, ci parla della sclerosi tuberosa?
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante che interessa più organi tra cui il cervello, i reni, il cuore, la retina e i polmoni. È dovuta ad un difetto nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare, tale per cui si sviluppano tumori benigni detti amartomi (angiomiolipomi renali, angiofibromi cutanei, astrocitomi gigantocellulari cerebrali e retinici, rabdomiomi cardiaci e linfangioleiomiomi polmonari) presenti in diversi organi la cui funzione può alla fine risultare compromessa. Questi tumori crescono senza freno e occupano spazio tra i tessuti. La causa è la mancanza di iniizione della crescita cellulare.

Quali sono i sintomi?
I sintomi neurologici sono quelli più frequenti e sono rappresentati da ritardo mentale (50% dei casi), epilessia (80% dei casi), disturbi psichiatrici e problemi comportamentali. L’epilessia si può manifestare già nel primo annoi di vita e di solito e il motivo che porta alla diagnosi della malattia. La manifestazione cutanea più caratteristica della patologia sono gli angiofibromi facciali. Essi compaiono alla pubertà e si dispongono “a macchia di farfalla” sul naso, sulle guance, tra le pieghe labiali e, spesso, sul mento. Le manifestazioni cliniche della patologia sono però estremamente variabili perfino tra i membri affetti della stessa famiglia: alcuni soggetti possono addirittura essere asintomatici e trascorrere tutta la vita senza sapere di essere malati o venirne a conoscenza solo quando la diagnosi viene posta ai loro figli.

Qual è il difetto genetico che ne è alla base?
L’80% dei casi si correla con il gene TSC2 e il restante 20% con il gene TSC1. Un terzo dei casi sono famigliari  e due terzi sono sporadici. Esistono due differenti geni attivi praticamente in ogni tessuto  che possono causare la malattia in modo indipendente. Uno localizzato sul cromosoma 9 (TSC1) che codifica per l’amartina e l’altro sul cromosoma 16 (TSC2) che codifica per la tuberina. La mancanza di amartina e tuberina attiva il pattern di mTOR (su cui agisce everolimus) e determina la crescita cellulare incontrollata.

Quanto è frequente?
La prevalenza della malattia è di un caso su 6.000/10.000 persone. Quindi in Italia si stima vi possano essere circa 5-6mila casi. Non ci sono registri e dunque si tratta di dati approssimativi. Nel nostro centro seguiamo oltre 200 pazienti. A livello mondiale si stima ne siano affetti un milione di persone.

Cosa sono gli angiolipomi?
Sono una delle manifestazioni tipiche della sclerosi tuberosa. Si tratta di tumori benigni renali che tendono a crescere con l’avanzare dell’età e nei pazienti adulti sono presenti anche nell’80% dei casi. Nei bambini piccoli hanno dimensioni di 3-8 mm, ma nell’adulto possono arrivare a misurare anche 4-5 cm. Sono frequentemente asintomatici.

Gli angiolipomi sono pericolosi?
Gli angiolipomi rappresentano la seconda causa di morte per questi pazienti (la prima è l’ipertensione endocranica). Il loro danno è dovuto a una complicanza improvvisa. Il vaso si può rompere, si verifica un’emorragia retroperitoneale che può portare al decesso del paziente. Ecco la ragione per cui vanno monitorati attraverso la risonanza magnetica e l’ultrasonografia.

Come si curano?
Molti anni fa, nei casi più gravi, si arrivava ad asportare il rene più compromesso. In anni più recenti, si pratica l’embolizzazione dei vasi. Finora non era disponibile nessuna terapia medica.

Ci parli della terapia medica
Everolimus è il primo farmaco dimostratosi efficace in questo setting. Agisce in maniera selettiva  su mTOR, una proteina che funziona come regolatore centrale della divisione delle cellule tumorali, della crescita dei vasi sanguigni e del metabolismo cellulare e che riveste un ruolo chiave nello sviluppo della malattia. Everolimus è già approvato in Europa e negli Stati Uniti per la terapia del carcinoma a cellule renali avanzato, per l’astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a sclerosi tuberosa nei pazienti non candidati alla rimozione chirurgica del tumore e per la terapia dei tumori neuroendocrini avanzati di origine pancreatica.

Quali sono stati i risultati nella terapia degli angiolipomi?
Direi buoni. Nel 42% dei pazienti il farmaco ha ridotto di almeno il 50% il volume degli angiolipomi nel giro di 3-6 mesi. Lo studio era controllato verso placebo e il farmaco ha dimostrato una buona tollerabilità.

Per quanto tempo andrà somministrato in questi pazienti, una volta approvato per questa indicazione?
Al momento non ci sono elementi per decidere se il farmaco andrà usato in modo cronico o intermittente.

Che commento si può fare sulla malattia e sulle nuove prospettive di cura?
La sclerosi tuberosa è la sola malattia genetica per la quale in circa 20 anni di lavoro si sono trovati i geni responsabili, si sono scoperti i meccanismi cellulari della sua instaurazione, si è messa a punto una terapia e si sono ottenuti risultati clinici che sembrano promettenti. La sclerosi tuberosa interessa vari organi e apparati ed everolimus sembra avere un’azione su molti di essi.

Pubblicato su http://www.pharmastar.it