La sclerosi tuberosa è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante (per ulteriori approfondimenti vedi capitolo “Aspetti genetici”) che interessa svariati tessuti e organi. Per questo motivo oggi si preferisce usare il termine “complesso sclerosi tuberosa” (dall'inglese Tuberous Sclerosis Complex, TSC), coniato per la prima volta dal patologo Molten nel 1942, che pone l'accento sul coinvolgimento di più sistemi ed organi e sull'estrema variabilità delle manifestazioni cliniche. Questa malattia può colpire alcune persone in maniera grave oppure altre in maniera lieve, tanto da non influenzare negativamente lo svolgimento delle normali attività quotidiane. Negli ultimi venti anni la ricerca ha fatto molti passi avanti: i progressi clinici e genetici, di biochimica e neurobiologia hanno iniziato a far luce su questioni centrali per la diagnosi, prevenzione e cura della ST, prima fra tutte sul perché della sorprendente variabilità del quadro clinico.

La ST si presenta in circa 1 su 6.000 nuovi nati nella popolazione generale; il numero esatto però non è perfettamente conosciuto a causa dell'elevato numero di persone affette con segni clinici molto lievi o quasi del tutto asintomatiche, che sfuggono facilmente alla diagnosi poiché non richiedono l'intervento immediato del medico. La prevalenza, cioè il numero di persone affette da ST, è di circa 1 su 13.000-30.000 nella popolazione generale e di circa 1 su 6800 nella popolazione di bambini di età compresa tra 11 e 15 anni. In Italia si stimache circa 5000 persone potrebbero essere affette da ST.

Molti soggetti affetti da ST mostrano segni clinici già nei primi anni di vita; tuttavia in certi casi questi segni possono rimanere “nascosti” per anni, complicando così una corretta e tempestiva diagnosi da parte del medico. La ST dunque può essere diagnosticata ad ogni età, proprio in dipendenza dei segni e sintomi presenti. La diagnosi si basa su precisi criteri clinici e su una attenta anamnesi che includa la storia familiare del soggetto. Occorre valutare che nessuna singola manifestazione della ST è presente in tutti i pazienti affetti con forse l’unica eccezione dei tuberi corticali.

In genere per porre una diagnosi di ST è necessaria la presenza di 2 segni maggiori oppure 1 segno maggiore e 2 minori
Il medico potrà effettuare una serie di test e analisi per confermare la diagnosi, tra cui:

- esame approfondito oculare
- controllo odontoiatrico
- risonanza magnetica o TAC dell’encefalo
- ecografia del cuore e dei reni
- elettrocardiogramma
- elettroencefalogramma
- impiego della lampada di Wood
- test genetici

Segni maggiori

1. Angiofibromi facciali o placca fibrosa sulla fronte
2. Fibroma ungueale o periungueale non traumatico
3. Placca zigrinata (nevo del tessuto connettivo)
4. Amartomi retinici multipli nodulari
5. Tubero corticale
6. Nodulo subependimale
7. Astrocitoma subependimale a cellule giganti
8. Rabdomioma cardiaco (singolo o multiplo)
9. Linfangioleiomiomatosi polmonare e/o angiomiolipoma renale
10. Macchie cutanee ipopigmentate (>3)

Segni minori che richiedono ulteriori approfondimenti clinici e/o strumentali

1. Fossette multiple dello smalto dei denti (decidui e/o permanenti)
2. Polipi rettali amartomatosi
3. Cisti ossee
4. “Strie radiali” della sostanza bianca cerebrale
5. Fibromi gengivali
6. Amartoma non renale
7. Chiazza acromica della retina
8. Lesioni cutanee “tipo coriandoli”
9. Cisti renali multiple
10. Un parente di primo grado con ST certa
11. Cordoma*

Le persone con ST in genere presentano in tutte le loro cellule un difetto di un allele (paterno o materno) in uno dei due geni TSC, e quindi potranno trasmettere ai figli o l’allele difettoso o l’allele normale, con la probabilità del 50% Poiché né TSC1 né TSC2 sono localizzati sui cromosomi sessuali, la malattia si trasmette con uguale probabilità sia ai maschi che alle femmine.

Questo tipo di trasmissione viene detta autosomica dominante:

• autosomica, perché non è dovuta ad un gene sul cromosoma sessuale X o Y (detti eterocromosomi);

• dominante, perché è sufficiente avere un solo allele difettoso, affinchè la malattia prima o poi si manifesti Infatti si è visto che soggetti eterozigoti, che hanno ereditato un allele difettoso da un genitore e un allele sano dall’altro genitore, hanno una probabilità vicina al 100% di manifestare nell’arco della loro vita un qualche segno della malattia.

Una persona affetta da ST ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli, ad ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso. Una coppia di genitori sani con un precedente figlio/a con ST ha invece una probabilità dell’1% di avere un altro figlio con la stessa mutazione.
Per la valutazione del rischio riproduttivo è consigliabile un colloquio con un genetista medico così da comprendere vantaggi e limiti dei test genetici fatti al terzo mese di gravidanza o subito dopo la fecondazione assistita, come sotto indicato:

1) diagnosi su villi coriali, prelevati a 11-13 settimane di gravidanza. Il test genetico è fattibile in 7-10 giorni se si conosce già la mutazione presente in un genitore o in un precedente figlio. Se non la si conosce, pochi laboratori in Europa sono disponibili a cercare la mutazione attraverso il sequenziamento completo dei due geni TSC, perché la mutazione può sfuggire, pur essendo presente. Un test negativo garantisce solo all’80-90% l’assenza di mutazione. Il prelievo dei villi coriali comporta un rischio di aborto spontaneo dell’1%.

2) diagnosi mediante fecondazione assistita, la quale prevede due vie. Nella prima, il test genetico si esegue su una cellula dell’embrione a 3 giorni dalla fecondazione in provetta, quando l’embrione ha 6-8 cellule. La possibilità di selezionare l’embrione da trasferire in utero è una questione piuttosto controversa in Italia e sulla quale sono state emesse sentenze di tribunali, su ricorso di persone a rischio di trasmettere ai figli malattie genetiche, e una sentenza della Corte Costituzionale (n.151/2009) sulla illegittimità costituzionale di alcuni articoli della legge n.40/2004, sulle norme per la procreazione medicalmente assistita. La seconda via è praticabile solo se la donna è la portatrice della mutazione. Consiste nel selezionare la cellula uovo (ovocita), guidati dal risultato del test genetico sul DNA contenuto nel primo e nel secondo globulo polare, espulsi uno dopo l’altro all’esterno dell’ovocita: il primo poco prima della fecondazione, il secondo subito dopo la fecondazione, in conseguenza rispettivamente della prima e della seconda divisione dei cromosomi durante la maturazione degli ovociti. Nelle gravidanze in cui non è stato possibile cercare la mutazione, si può controllare se il feto manifesta segni tipici della ST con due esami: l’ecocardiografia per escludere rabdomiomi cardiaci, e la risonanza magnetica cerebrale per escludere asimmetrie ventricolari dovute alla crescita di noduli che ostruiscono il deflusso del liquido da uno dei due ventricoli laterali del cervello. Tuttavia, dal momento che questi due segni non si manifestano in tutte le persone con ST, la loro assenza non esclude la presenza della mutazione.

Solo un terzo delle coppie con un figlio con ST presenta segni della malattia in uno dei genitori.
Nella maggioranza dei casi infatti si tratta della prima diagnosi di ST nella famiglia e i genitoririsultano sani anche dopo avere eseguito tutti gli accertamenti. Come è possibile? Ci sono 2

Spiegazioni:

1. Il nuovo caso di ST è dovuto ad una mutazione,detta germinale, insorta nella gonade(ovaio o testicolo) di uno dei due genitori (sani) durante la formazione dei gameti (uovo materno o spermatozoo paterno). Tutte le cellule di un embrione originato da una mutazione germinale in TSC1 o TSC2 hanno un allele con la mutazione e l’altro allele normale.

2. Il nuovo caso di ST è dovuto ad una mutazione, detta somatica, insorta nell’embrione durante le fasi più precoci di sviluppo. La persona, in questo caso, dovrebbe possedere anche una quota di cellule normali.

Grazie alla scoperta dei geni TSC1 e TSC2 è oggi possibile eseguire test genetici per cercare la mutazione negli individui affetti. L’analisi molecolare di entrambi i geni è oggi disponibile in alcuni laboratori e viene effettuata tramite l’analisi del DNA che viene estratto da un prelievo di sangue periferico.

Lo scopo del test è anzitutto di confermare la diagnosi clinica, e quindi di verificare se la mutazione trovata nella persona affetta è presente anche in altri parenti con segni anche lievi di ST. Qualora si cerchi per la prima volta la mutazione in una famiglia, il test va eseguito sul paziente e non su un parente sano, anche se costui sostenesse di essere l’unico interessato al test. Infatti, nel caso in cui il test su di lui risultasse normale, non sapremmo risolvere il dubbio se ciò significa la reale assenza di mutazione, o se è invece un falso negativo (mutazione presente, ma sfuggita al test). In presenza di test negativo sul sangue, si può tentare di identificare la mutazione germinale nel DNA estratto da un campione di tessuto amartomatoso eventualmente disponibile.

I segni clinici della ST possono coinvolgere molti organi e apparati e possono manifestarsi durante vari periodi della vita. In particolare, i principali segni clinici sono a carico di: cuore,sistema vascolare, sistema nervoso centrale,polmone,occhio,cute e alcuni annessi cutanei(unghie e denti),reni. I segni anatomici caratteristici sono le amartie (anomalie mal formative dei tessuti che non presentano accrescimento nel tempo) e gli amartomi (altro tipo di anomalie malformative con possibilità di lento accrescimento nel tempo - simili ai tumori benigni).

È importante sottolineare che non tutti i segni e sintomi della ST si manifestano in ogni persona affetta (e talora, in alcuni individui, anche con i più moderni mezzi d’indagine può essere difficile individuarne la presenza) e con la stessa gravità. L’estrema variabilità delle manifestazioni cliniche può essere riscontrata anche all’interno di più membri della stessa famiglia

I segni cutanei della ST sono molteplici per numero, sede e tipo di lesione. Tali manifestazioni sono tra i segni più frequenti della ST. Abitualmente, compaiono secondo un preciso ordine cronologico. Va ricordato, però, che talora può essere presente un solo tipo di lesione anche per tutto l’arco della vita o nessuna di queste lesioni.

Segni della cute e degli annessi cutanei:

Macchie ipomelanotiche con sede nel tronco, arti, con prevalenza % 80-90 e con esordio da 0-15 anni, nascita (30%)

Placca fibrosa con sede nella fronte, cuoio capelluto con prevalenza % 25 e con esordio alla nascita

Placca zigrinata con sede nel tronco, regione toraco-lombare posteriore con prevalenza % 20-40 e con esordio ai 2-3 anni

Angiofibromi facciali con sede sulle guance, naso, pieghe nasolabiali, mento con prevalenza % 80-90 con esordio ai 3-5 anni - pubertà

Fibromi cutanei con sede sul collo, spalle (comuni) con esordio >5 anni - pubertà

Fibromi ungueali con sede sulle unghie di piedi e mani con prevalenza % 40-50 con esordio >15 anni d’età

Lesioni dello smalto con sede sui denti decidui/permanenti con prevalenza % 50 (ad occhio nudo) con esordio >6 anni d’età

Fibromi mucosa con sede nella bocca, labbra, palato con prevalenza % 40 e con esordio nei primi anni di vita

Pseudofibromi orali con sede nella gengiva anteriore, con prevalenza % 50 e con esordio nei primi anni di vita

Gli angiofibromi facciali possono essere causa di notevoli problemi estetici; oggi potenzialmente ridotti grazie all’impiego della laser terapia o di tecniche di abrasione cutanea. Le altre lesioni cutanee non causano generalmente problemi estetici, ma si può comunque intervenire chirurgicamente sulla placca fibrosa frontale o sulla macchia zigrinata. È invece più difficile, seppure possibile, trattare chirurgicamente i fibromi ungueali: una caratteristica di queste lesioni è la loro origine dalla radice ungueale per cui se non si elimina del tutto l’unghia la lesione tende a recidivare.

Il 45-70% circa dei soggetti con ST presenta rabdomiomi cardiaci (tumore benigno del tessuto muscolare striato) evidenti all’esame ecografico. Il loro diametro massimo varia da pochi millimetri a svariati centimetri. I rabdomiomi nella ST sono multipli, localizzati all'interno delle cavità o nelle pareti cardiache; sono abitualmente asintomatici, quindi non richiedono un trattamento specifico. Caratteristica dei rabdomiomi cardiaci è la possibilità di regredire di numero e dimensioni già nei primi mesi di vita arrivando anche a scomparire con l’età. Questa è una caratteristica unica tra le varie lesioni della ST. In una piccola percentuale di casi (< 1,5%), a causa della grande dimensione o della localizzazione in sedi critiche, i rabdomiomi generano problemi in epoca fetale, neonatale o eccezionalmente in età successive. Molto raramente (< 1%), se molto voluminosi, possono essere causa di morte in età neonatale o nella prima infanzia.
Dal punto di vista della diagnosi i rabdomiomi rappresentano una delle lesioni più importanti perché, se presenti, sono rilevabili già alla nascita e talvolta anche in epoca prenatale, a partire dalla 20a-22a settimana di gravidanza.

Si tratta in ordine di frequenza di:
1) disturbi del ritmo cardiaco
2) alterazioni del flusso cardiaco
3) deterioramento delle cellule muscolari
4) in epoca fetale, aritmia cardiaca con esito in idrope (accumulo patologico di liquido) e morte fetale

I rabdomiomi sia asintomatici sia con modeste alterazioni del flusso o del ritmo devono essere tenuti sotto controllo nel tempo mediante ecocardiografia ed elettrocardiogramma, eventualmente associato a valutazione del flusso

In alcuni soggetti con ST si possono avere aneurismi arteriosi (dilatazione della parete di un’arteria). Molto raramente si possono avere aneurismi intracranic

Le problematiche che potrebbero interessare i reni possono essere:
- Angiomiolipomi renali (AML)
- Cisti renali
- Cisti renali linfangioma tose
- Neoplasie renali

Nei soggetti con ST possono essere presenti nel 50-90% dei casi. L’incidenza nella ST aumenta con l’età: è di circa il 15% nei bambini di età inferiore ai 2 anni, il 40% tra i 2-5 anni, superiore al 60% tra 5-14 anni, maggiore del 90% tra 14-18 anni d’età. Oltre alla frequenza anche le dimensioni aumentano con il crescere dell’età: sono di 4-8 mm di diametro nella maggior parte dei bambini ma possono raggiungere grandi dimensioni nel giovane adulto o nell’adulto.

Gli angiomiolipomi sono rilevabili tramite ecografia che, se fatta con esito negativo, nella prima infanzia si consiglia di rifarla annualmente (o meno frequentemente a seconda se presenti o assenti lesioni). La tomografia assiale computerizzata (TAC) e/o la risonanza magnetica possono aiutare in casi di dubbi.

Se si verifica una emorragia all’interno di un angiomiolipoma o una rottura di vasi ematici, dovuta a compressione da parte di grosse masse, si ha solitamente dolore acuto accompagnato da febbre e presenza di sangue nelle urine.
Si può giungere, anche se raramente, a insufficienza renale per sostituzione del tessuto renale sano con quello patologico.
Le lesioni che ad un monitoraggio nel tempo appaiono piccole continueranno (generalmente) a mantenersi tali; quelle con dimensioni superiori ai 4 cm necessitano invece analisi ecografiche più frequenti perché hanno una maggiore e più rapida crescita.

Principali segni e sintomi degli angiomiolipomi renali:

SEGNI

• Dolori addominali

• Dolori a un fianco

• Nausea

• Vomito

SINTOMI

• Ipertensione

• Sangue nelle urine

• Uremia (presenza di metaboliti tossici, es. urea, nel sangue)

• Febbre

• Presenza di massa addominale palpabile

- ecografia renale/organi interni annualmente
- misurare pressione arteriosa (annualmente);
- eseguire esami di laboratorio (funzionalità renale):regolarmente (nel rene policistico) o secondo le indicazioni (nellfangiomiolipoma);
- consultare lo specialista nel caso di ematuria (sangue nelle urine) e per la terapia dellelesioni renali;
- nel caso di masse renali (piccole o grandi) a basso contenuto adiposo evidenti alla ecografia eseguire ulteriori indagini da parte di centri nefrologici specializzati

Il trattamento chirurgico è possibile e consigliabile tramite asportazione parziale della lesione con conservazione del tessuto renale. Di solito si cerca di mantenere la funzionalità del tessuto, per danneggiare il meno possibile i reni; l’asportazione del rene si dovrebbe limitare ai casi di rischio emorragico o di elevate dimensioni dell’angiomiolipoma. La comparsa di insufficienza renale cronica terminale in corso di ST è intorno all’1%. Quando necessario, il paziente può essere avviato con ottimi risultati alla dialisi oppure al trapianto renale; grazie alla diffusione della dialisi, all’incremento dell’aspettativa di vita post-trapianto, e soprattutto all’adozione di strategie chirurgiche più conservative, si riscontra una significativa riduzione di gravi complicanze per insufficienza renale.
I pazienti con ST dovrebbero sottoporsi periodicamente ad un adeguato monitoraggio delle lesioni degli angiomiolipomi.
Una tecnica alternativa alla strategia chirurgica conservativa è l’embolizzazione, cioè l’ostruzione, dei vasi sanguigni che irrorano la lesione in modo da farla regredire. L’asportazione di tali lesioni è da considerarsi solo in casi di estrema gravità.

L’epilessia è la manifestazione neurologica più frequente nella ST. La quasi totalità dei soggetti affetti da questa patologia presenta durante l’arco della vita una o più crisi epilettiche che possono manifestarsi entro i primi anni di vita(75%) o nell’età adulta (25%). Le crisi sono, nella maggior parte dei casi, dovute alla presenza di tuberi corticali, che creano i “focolai epilettogeni”.

Abitualmente, nel corso dei primi mesi di vita possono comparire crisi parziali non sempre facilmente riconoscibili perché spesso lievi o poco apparenti, che vengono sottovalutate dai genitori (o più spesso scambiate per fenomeni “innocenti” di movimento tipici del bambino nei primi mesi di vita) sino al 3°-4° mese d’età quando queste crisi divengono dei tipici spasmi infantili (spasmi in flessione).

Tuberi corticali, Noduli subependimali, Alterazioni della sostanza bianca, Cisti cerebrali, Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA)

I tuberi corticali in zona temporale sono più spesso associati a problemi neurologici gravi quali ritardo mentale e/o autismo; quelli in sede frontale sono associati ad epilessia farmaco-resistente e gravi disturbi di tipo comportamentale; quelli in sede occipitale a forme di epilessia farmaco resistente e disturbi visivi

Sono piccoli noduli presenti nei ventricoli cerebrali (cavità localizzate nell’encefalo che contengono liquor), sono asintomatici e compaiono durante la vita fetale.

Sono tumori benigni e hanno insito il rischio di ostruire la normale circolazione del liquor  nei ventricoli e causare ipertensione endocranica.

I SEGA, anche se sono tumori benigni, possono essere molto pericolosi e mettere a rischio la vita dei pazienti affetti da ST, per la potenziale insorgenza di idrocefalo acuto. L’incidenza dell’astrocitoma subependimale a cellule giganti è di circa il 15-20% nei pazienti affetti da ST. I SEGA però possono essere anche asintomatici. I SEGA sintomatici (o comunque quelli di grandi dimensioni) possono comparire nel 5-7% circa dei soggetti con ST (assai raramente) dalla nascita sino alla pubertà (il periodo di maggiore rischio è compreso tra i 4 e i 10 anni d’età).

I sintomi sono comunemente causati dall’ostruzione alla circolazione del liquor cerebrale che può causare aumento della pressione intracranica. Poiché la crescita di un astrocitoma subependimale a cellule giganti è estremamente lenta, questo tipo di lesione può passare inosservata per anni. La comparsa dei sintomi può avvenire in una fase precoce di crescita del tumore oppure in una fase tardiva.

Segni precoci di aumento della pressione endocranica sono:

-          cefalea di grado anche lieve o intermittente,

-          deficit del campo visivo con alterazioni minime del fondo oculare,

-          vomito,

-          cambiamenti improvvisi o progressivi dello stato di umore

-          occasionalmente aumento della frequenza delle convulsioni o deterioramento evidente delle stesse nel tempo.

È utile monitorare tutte le lesioni subependimali localizzate in prossimità dei Forami di Monro per evitare di giungere alla comparsa di segni/sintomi da compressione endocranica, che potrebbero comportare l’insorgenza di gravi danni e mettere a rischio la vita del paziente. Quando i SEGA diventano sintomatici, ovvero si rileva la presenza di idrocefalo e/o segni/sintomi indicativi di aumento della pressione endocranica, si deve intervenire chirurgicamente.

In ogni caso la valutazione pre-chirurgica di un SEGA è complessa e viene decisa in collaborazione con il medico specialista che ha in carico il paziente con ST, il radiologo e soprattutto il neurochirurgo sulla base di numerosi parametri clinici quali l’aumento progressivo delle dimensioni tumorali, la presenza di sintomi e i rischi dell’operazione stessa e dei postumi.

Sono frequenti i disturbi cognitivi, disturbi d’apprendimento e del comportamento, deficit dell’attenzione con iperattività, comportamenti di tipo aggressivo con fenomeni di automutilazione, disturbi del sonno. Sono presenti ancora autismo, e più in generale disturbi pervasivi dello sviluppo.

Sembra esserci una correlazione tra la gravità di disturbi cognitivi e comportamentali e l’esordio precoce di convulsioni, il tipo di epilessia e il grado di farmaco-resistenza

I disturbi del sonno sono abbastanza frequenti, specie nei soggetti con epilessia e/o disturbi cognitivi e sono caratterizzati da:

• frequenti risvegli

• risvegli precoci

• eccesso di sonnolenza diurna

• sonnambulismo

• presenza di attacchi epilettici

• riduzione del tempo totale di sonno